一种酶导致小鼠认知能力下降，为阿尔茨海默病提供了新的靶点

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蛋白激酶 C（PKC）同工酶的精细调节活性对维持细胞内稳态至关重要。功能缺失突变通常与癌症有关，而 PKCα 同工酶的功能缺失变异则与阿尔茨海默病（AD）有关。

加州大学圣地亚哥分校

11月28日消息

在最近对与阿尔茨海默病（AD）相关的基因变异的研究中，几个受影响的家族显示了一种叫做蛋白激酶 C-α（PKCα）的酶的突变。有这种突变的家族成员患有 AD，没有突变的人则没有。

自那以后，M489V 突变被证明可以使 PKCα 的活性增加 30%，但是它是否以及如何导致 AD 的神经病理学仍不清楚。

在一项新的研究中，加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）医学院的研究人员发现，PKCα 的微小增加足以在小鼠中产生生化、细胞和认知障碍，与在人类 AD 中观察到的类似。这项研究近日在线发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上，将 PKCα 定位为一种有前途的疾病治疗靶点。

研究于2022年11月23日发表在《Nature Communications》（最新影响因子：17.694）杂志上

PKCα 调节许多其他蛋白质的功能，特别是在大脑中。这种酶促进了将磷酸基添加到其他蛋白质上的化学反应，形成了它们的活性和与其他分子结合的能力。通过调节突触环境中蛋白质的磷酸化状态，PKCα 可能在突触功能和神经元信号传递中发挥重要作用。

为了评估它在 AD 中的作用，几个研究团队合作，首先生成了 PKCα M489V 突变的小鼠模型，然后在接下来的一年半（大约相当于人类 55 岁）评估其生物化学指标和行为。

3 个月后，与野生型对照小鼠相比，突变小鼠的大脑蛋白质磷酸化水平发生了显著变化，表明神经元蛋白质被错误调节。4.5 个月后，小鼠的海马神经元出现了一些细胞变化，包括突触抑制和树突棘密度降低。12 个月时，这些小鼠在空间学习和记忆的行为测试中表现受损，这是认知能力下降的明显证据。

与野生型对照小鼠相比，PKCα M489V小鼠的海马神经元显示出较少的树突棘

UC San Diego 医学院药理学特聘教授、资深作者 Alexandra C. Newton 博士说：“我们惊讶地发现，PKCα 活性的轻微增加就足以在小鼠身上重现阿尔茨海默病的表型。这是一个惊人的例子，说明了生物学中体内平衡的重要性——如果这种影响在一生中不断积累，即使是激酶活性的微小调整也会导致病理。”

该合作研究由UC San Diego医学院药理学特聘教授、资深作者 Alexandra C. Newton 博士领导

为了确认类似的酶变化是否可以在人类患者中观察到，研究人员还测量了已故 AD 患者和对照组患者大脑额叶皮层的蛋白质水平。AD 患者的大脑中 PKCα 含量增加了20%。此外，已知 PKCα 底物的磷酸化在这些大脑中增加了大约 4 倍，进一步表明 PKCα 活性在人类 AD 大脑中增强。

Newton 说：“ PKCα M489V 突变是测试这种酶在 AD 中的作用的一个很好的方法，但有许多其他方法可以获得异常的 PKCα。我们发现，许多与 AD 相关的突变都发生在调控 PKCα 的基因中，所以各种基因变体实际上可能都聚集在这一重要通路上。”

作者指出，PKCα 的几种药理抑制剂已经被开发用于癌症，并可能被重新用于治疗 AD。未来的药物开发可能侧重于选择性抑制突触处的 PKCα。

“越来越清楚的是，我们在 AD 中看到的淀粉样斑块是继发于大脑中发生的其他一些早期过程，” Newton 说， “我们的研究结果增加了越来越多的证据表明 PKCα 可能是该过程的重要组成部分，并且是治疗或预防阿尔茨海默病的有希望的靶点。”

创立于1960年的加州大学圣地亚哥分校

参考文献

Source：University of California - San Diego

Enzyme drives cognitive decline in mice, provides new target for Alzheimer’s

References：

Lordén, G., Wozniak, J.M., Doré, K. et al. Enhanced activity of Alzheimer disease-associated variant of protein kinase Cα drives cognitive decline in a mouse model. Nat Commun 13, 7200 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-34679-7

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